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Jan 30, 2024

Mesures de débit sanguin portables à grande vitesse grâce à la spectroscopie à corrélation diffuse interférométrique à longue longueur d'onde (LW

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8803 (2023) Citer cet article

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La spectroscopie à corrélation diffuse (DCS) est une technique optique qui peut être utilisée pour caractériser le flux sanguin dans les tissus. La mesure de l'hémodynamique cérébrale est apparue comme un cas d'utilisation prometteur pour le DCS, bien que les implémentations traditionnelles du DCS présentent un rapport signal sur bruit (SNR) et une sensibilité cérébrale sous-optimaux pour effectuer des mesures robustes du débit sanguin cérébral chez les adultes. Dans ce travail, nous présentons le DCS interférométrique à longue longueur d'onde (LW-iDCS), qui combine l'utilisation d'une longueur d'onde d'éclairage plus longue (1064 nm), du multi-chatoiement et de la détection interférométrique, pour améliorer à la fois la sensibilité cérébrale et le SNR. Grâce à une comparaison directe avec le DCS à longue longueur d'onde basé sur des détecteurs de photons uniques à nanofils supraconducteurs, nous démontrons une amélioration d'environ 5 × du SNR sur un seul canal de LW-DCS dans les signaux de flux sanguin mesurés chez les sujets humains. Nous montrons l'équivalence du flux sanguin extrait entre LW-DCS et LW-iDCS, et démontrons la faisabilité de LW-iDCS mesurée à 100 Hz à une séparation source-détecteur de 3,5 cm. Cette amélioration des performances a le potentiel de permettre une mesure robuste de l'hémodynamique cérébrale et de débloquer de nouveaux cas d'utilisation pour la spectroscopie à corrélation diffuse.

La spectroscopie à corrélation diffuse (DCS) est une technique optique établie qui permet la mesure non invasive du flux sanguin tissulaire1. Grâce à la mesure de la lumière rétrodiffusée de manière diffuse, DCS relie les fluctuations temporelles des signaux collectés au mouvement des cellules sanguines à travers le système vasculaire. La surveillance clinique du débit sanguin au chevet du patient2, en particulier la surveillance du débit sanguin cérébral3, a explosé en tant que cas d'utilisation du DCS, le DCS ayant été utilisé pour estimer les mesures de la perfusion cérébrale pendant les interventions chirurgicales4,5,6,7,8, l'autorégulation cérébrale9,10, le système cérébrovasculaire réactivité11, pression intracrânienne12,13,14 et pression de fermeture critique15,16. Bien qu'un certain nombre d'études incluant la surveillance DCS aient été démontrées dans des populations adultes, en raison des limitations de la sensibilité cérébrale et du rapport signal sur bruit17, la technique DCS standard est mieux adaptée pour mesurer le débit sanguin chez les nouveau-nés et les enfants, où le tissu extracérébral ( cuir chevelu et crâne) est significativement plus mince que chez les adultes18,19. Pour améliorer les performances du DCS dans les populations adultes, de nombreux groupes ont développé des modifications du DCS qui améliorent la sensibilité cérébrale, le rapport signal sur bruit ou les deux. Ces méthodes comprennent la détection interférométrique20,21,22,23,24,25, la détection de speckle parallélisée26,27,28, la modulation acousto-optique29,30,31, les méthodes résolues en longueur de trajet32,33,34,35,36,37, les méthodes de contraste de speckle38 ,39,40 et les approches à grande longueur d'onde41,42. Des travaux récents dans notre groupe ont montré l'utilité de l'utilisation d'un DCS à grande longueur d'onde appliqué à 1064 nm, bien qu'en pratique pour les mesures cliniques, les détecteurs commerciaux actuellement disponibles n'aient pas des performances de bruit raisonnables pour les mesures sensibles au débit profond (InGaAs/InP single -diodes à avalanche de photons (SPAD))43 ou trop volumineux pour être appliqués en clinique (détecteurs supraconducteurs à photon unique à nanofils (SNSPD)). Pour combler cette lacune dans la technologie des détecteurs, nous avons développé un DCS interférométrique à longue longueur d'onde (LW-iDCS), qui tire parti de tous les avantages du travail à 1064 nm et évite les aspects négatifs des technologies de détecteurs sensibles à la lumière à 1064 nm utilisant l'interférométrie détection associée à un capteur de caméra à balayage linéaire hautement parallèle (inspiré des travaux effectués à des longueurs d'onde plus courtes par Zhou et al.21,44). Dans ce travail, nous comparons directement les performances de LW-DCS et LW-iDCS dans une étude pilote sur des sujets humains pour vérifier l'équivalence de l'estimation du flux sanguin par la nouvelle technique LW-iDCS et comparer la qualité des signaux mesurés.

La spectroscopie à corrélation diffuse estime le flux dans les tissus grâce à l'analyse de la fonction d'autocorrélation d'intensité normalisée, \({g}_{2}\left(\tau \right)\). L'autocorrélation du signal détecté est reliée à la dynamique du tissu par la relation de Siegert45, exprimée en Eq. (1),

où \({g}_{1}\left(\tau \right)\) est le champ électrique normalisé, la fonction d'autocorrélation temporelle et β est le paramètre de cohérence46, qui est lié à la longueur de cohérence de la source, la géométrie de la mesure, le nombre de modes détectés et le degré de contamination lumineuse de l'environnement. La relation de Siegert relie les signaux mesurés aux fluctuations sous-jacentes du champ électrique dues aux événements de diffusion dynamique. La fonction d'autocorrélation du champ électrique dans la mesure DCS peut être décrite comme une intégrale de fonctions de corrélation individuelles spécifiques à la longueur de trajet sur la distribution de longueur de trajet détectée. Cette forme, donnée dans l'Eq. (2)47, permet le lien entre la fonction d'autocorrélation de l'intensité mesurée et la dynamique dans le tissu.

où P(s) est la distribution des longueurs de trajet, s, prises par les photons dans le tissu, k0 est le nombre d'onde de la lumière détectée dans le vide, n est l'indice de réfraction de l'échantillon, \(\langle \Delta {r }^{2}\left(\tau \right)\rangle\) est le déplacement quadratique moyen des particules de diffusion, et l* est le libre parcours moyen réduit des photons dans le tissu qui est décrit comme l'inverse du coefficient de diffusion réduit du tissu \(\left({l}^{*}=\frac{1}{{\mu }_{s}^{^{\prime}}}\right)\). Pour les mesures DCS dans les tissus, le terme de déplacement quadratique moyen est supposé refléter le mouvement diffusif48 \(\left(\langle \Delta {r}^{2}\left(\tau \right)\rangle =6\alpha {D} _{b}\tau =6B{F}_{i}\tau \right)\), où l'indice de flux sanguin (BFi) décrit le coefficient de diffusion effectif, qui reflète le vrai coefficient de diffusion (Db) multiplié par la probabilité des événements de diffusion se produisant au niveau des diffuseurs mobiles (α). Bien que cette description de l'écoulement dans les vaisseaux en tant que processus diffusif soit légèrement déroutante, plusieurs études théoriques et de simulation ont examiné la pertinence du modèle pour décrire les signaux détectés et ont trouvé le processus diffusif comme une bonne description dans les conditions de mesure DCS standard48,49, 50,51, bien que certaines théories contradictoires aient été proposées52. Lors de l'ajustement des courbes de corrélation dans cette étude, le modèle sélectionné pour \({g}_{1}\left(\tau \right)\) est celui reflétant un échantillon semi-infini mesuré dans la géométrie de réflectance, donnée dans l'équation. (3),

où \(K\left(\tau \right)=\sqrt{3{\mu }_{a}{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}}+6{k} _{0}^{2}{n}^{2}{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}2}B{F}_{i}\tau }\), μa est le coefficient d'absorption optique, \({r}_{1}=\sqrt{{\rho }^{2}+{{l}^{*}}^{2}}\), ρ est la distance entre la source et le détecteur, \({r}_{b}=\sqrt{{\rho }^{2}+{\left({l}^{*}+2{z}_{b}\right )}^{2}}\), \({z}_{b}=\frac{2}{3{\mu }_{s}^{\mathrm{^{\prime}}}}\frac {\left(1+{R}_{eff}\right)}{\left(1-{R}_{eff}\right)}\), et \({R}_{eff}\left( n\droite)=-1,440{n}^{-2}+0,71{n}^{-1}+0,668+0,0636n\).

Pour améliorer le rapport signal sur bruit des estimations du débit sanguin effectuées par DCS, notre groupe et d'autres ont mis en place un système DCS qui utilise la détection interférométrique20,21,22,23,24. Ces approches sont intéressantes car elles permettent une amélioration intrinsèque du rapport signal sur bruit des signaux de flux sanguin dérivés du DCS53 ainsi que l'utilisation de détecteurs moins sensibles et plus bruyants. Dans cette étude, nous utilisons un interféromètre Mach-Zehnder, qui combine la lumière diffusée de manière diffuse de l'échantillon avec un signal de référence séparé du laser. Il en résulte une forme de \({g}_{2}\left(\tau \right)\) qui est différente de l'homodyne \({g}_{2}\left(\tau \right)\) , et est donné dans l'Eq. (4),

où \(\langle {I}_{S}\rangle\) est l'intensité lumineuse moyenne collectée à partir de l'échantillon, \(\langle {I}_{R}\rangle\) est l'intensité lumineuse moyenne du bras de référence de l'interféromètre, et \(\langle {I}_{T}\rangle\) est l'intensité lumineuse totale moyenne tombant sur le détecteur.

Une représentation graphique de l'instrumentation optique est donnée à la Fig. 1. Pour effectuer des comparaisons directes et colocalisées entre LW-DCS homodyne et LW-iDCS hétérodyne, une sonde à fibre optique personnalisée a été construite, similaire à la sonde rapportée précédemment42, pour fournir de la lumière à partir de le laser et renvoient la lumière vers les détecteurs. La sonde à fibre optique contenait deux fibres sources adjacentes (> 3,5 mm de distance centre à centre), 1 fibre monomode pour DCS à courte séparation (5 mm) et plusieurs fibres de détection co-localisées à longue séparation : 4 fibres monomodes ( LW-DCS) et 7 fibres de détection multimode (LW-iDCS). Une source laser à haute cohérence (lc > 10 km), à fibre (MFD 6,6 µm) émettant ~ 125 mW à 1064 nm (RFLM-125-0-1064, NP Photonics) a été épissée par fusion (S185HS Fusion Splicer, Fitel) à un 90 :10, coupleur à fibre fusionnée à maintien de polarisation (MFD 6,6 µm, PN1064R2A1, Thorlabs). Le bras de 10 % du coupleur a été utilisé comme entrée pour un amplificateur à fibre (MAKO-AMP1064, Cybel) et a été connecté via un connecteur FC/APC. La fibre de sortie de l'amplificateur (MFD 10 µm) a été épissée par fusion à l'entrée d'un coupleur à fibre fusionnée multimode 50:50, 105 µm (TW1064R5A1B, Thorlabs). Les deux sorties du coupleur de fibre ont été épissées sur deux fibres source multimode de 105 µm connectées à la sonde. La lumière a été amplifiée pour permettre à deux spots limités par MPE54 (1 W/cm2 à 1064 nm, diamètre de spot de 3,6 mm, 102 mW chaque spot) d'augmenter le rapport signal/bruit réalisable. Le bras de sortie à 90 % du coupleur à maintien de polarisation était connecté à l'entrée du bras de référence de l'interféromètre LW-iDCS. Toutes les connexions épissées ont été confirmées par l'épisseur par fusion comme ayant des pertes inférieures à 0,03 dB.

Instrumentation optique utilisée dans ce travail. Un laser à longue cohérence de 1064 nm a été couplé à un coupleur à fibre fusionnée à 90 %/10 % pour diviser la lumière en un bras de référence pour l'interféromètre (90 %) et la source de départ pour l'amplificateur à fibre (10 %). La lumière source amplifiée a été divisée par un coupleur à fibre fusionnée 50 %/50 % pour fournir deux sources limitées MPE. Des fibres monomodes ont été placées à 5 mm (1) et à 35 mm (4) pour amener la lumière au détecteur SPAD et aux SNSPD, respectivement. Les événements de détection de photons uniques ont été horodatés à une résolution de 6,67 ns et transférés à l'ordinateur via USB 3.0. Des fibres multimodes ont également été placées à 35 mm (7), ce qui a apporté de la lumière au bras échantillon de l'interféromètre. La lumière des bras de référence et d'échantillon a été façonnée pour correspondre à la taille du réseau de caméras à balayage linéaire (12,5 µm × 25,6 mm), et les signaux d'intensité de la caméra ont été numérisés à 300 kHz.

Pour les mesures LW-DCS homodynes, un système de détection LW-DCS personnalisé basé sur des détecteurs à photon unique [un SPAD en silicium (SPCM-NIR-14, Excelitas) et quatre SNSPD accordés à 1064 nm (Opus One, Quantum Opus)] et une carte de corrélateur logiciel personnalisée basée sur FPGA avec une résolution temporelle de 6,67 ns a été utilisée55. Des fibres de détection monomode ont été utilisées pour amener la lumière rétrodiffusée de la sonde optique vers les détecteurs. Le SPAD en silicium a été utilisé pour détecter la lumière collectée à une séparation source-détecteur de 5 mm (c'est-à-dire une séparation courte), et les quatre SNSPD ont été utilisés pour détecter la lumière collectée à une séparation source-détecteur de 35 mm (c'est-à-dire une longue séparation). Pour le signal de séparation courte, les fonctions d'autocorrélation ont été calculées à une fréquence de 10 Hz en raison du nombre limité de photons disponibles. Pour les signaux à longue séparation, les fonctions d'autocorrélation pour chaque canal ont été calculées à une fréquence de 100 Hz et ensuite moyennées.

Pour les mesures hétérodynes LW-iDCS, un interféromètre Mach Zehnder à espace libre a été construit pour projeter la lumière provenant à la fois de l'échantillon et des fibres optiques de référence sur une caméra à balayage linéaire InGaAs rapide (Manx 2048 SQ CXP 390, Xenics). Le bras à 90 % du coupleur à maintien de polarisation était connecté à un atténuateur optique variable (VOA1064-APC, Thorlabs), lui-même connecté à un collimateur à fibre (F220APC-1064, Thorlabs) placé dans une monture cinématique fournissant une translation XY (CXY1A, Thorlabs ) ainsi que la bascule et l'inclinaison (KAD11F, Thorlabs). Une lentille Powell (LGL130, Thorlabs) a été utilisée pour homogénéiser l'intensité du bras de référence le long de la dimension du réseau de pixels de la caméra à balayage linéaire. La sortie divergente de la lentille de Powell a été collimatée par une lentille cylindrique (LJ1765L1-C, Thorlabs). Pour le bras d'échantillonnage, les sept fibres multimodes de 200 µm de la sonde optique placées à une séparation source-détecteur de 35 mm ont été alignées linéairement et regroupées dans un connecteur SMA (FG200LEA, BFL200LS02, Thorlabs) et collimatées à l'aide d'un collimateur à fibre (F220SMA-1064, Thorlabs). Pour corriger la divergence angulaire restante dans le bras de l'échantillon, une lentille sphérique (LA1131-B-ML, Thorlabs) a été utilisée. Les faisceaux d'échantillon et de référence ont été envoyés à un séparateur de faisceau non polarisant 50:50 (CCM1-BS014, Thorlabs) et la sortie combinée a été focalisée sur le réseau linéaire de la caméra à l'aide d'une lentille cylindrique (LJ1328L2-B, Thorlabs). Le rapport de l'intensité du bras d'échantillonnage à l'intensité du bras de référence pendant les mesures a été estimé à 1 à 5 × 107. Cela a été estimé en mettant à l'échelle la puissance moyenne estimée par mode de fibre à 3,5 cm à 1064 nm (~ 1,2 × 10−12 mW par fibre source (~ 6 kcps)42) par le nombre de modes contenus dans les 7 fibres du détecteur (~ 59 000) et en divisant par la puissance totale du bras de référence utilisée (~ 6 mW). L'interféromètre a été construit sur une maquette optique (MBH1224, Thorlabs) avec des pieds isolants des vibrations (AV4, Thorlabs) et placé sur un chariot roulant (61 × 46 × 122 cm3) pour la mobilité. Les signaux collectés ont été numérisés à une fréquence de ligne de 300 kHz. Les données brutes ont été capturées par une carte d'acquisition d'images (Coaxlink Quad G3, Euresys) et enregistrées directement sur disque à un débit de 1,2 Go/s et post-traitées pour estimer le BFi. Plusieurs étapes de traitement du signal ont été réalisées pour maximiser le SNR de mesure et supprimer les distorsions induites par la caméra avant de convertir les données d'intensité de pixel enregistrées en fonctions d'autocorrélation. Ces étapes comprenaient un traitement pour traiter les distorsions induites par le matériel causées par le mode d'intégration en cours de lecture, la réduction quadratique des signaux sur l'intervalle d'analyse, la moyenne des signaux de pixels adjacents et la suppression des signaux de bruit communs à travers la caméra. Ces étapes sont détaillées graphiquement et textuellement dans le supplément. Les fonctions de corrélation de l'instrument LW-iDCS ont été calculées à une fréquence de 100 Hz. Pour les tissus multicouches, lors du processus d'évaluation des performances simulées des différentes implémentations DCS, il a été découvert que si le modèle semi-infini est utilisé pour ajuster les données et si le même pourcentage de la décroissance est utilisé pour l'ajustement (c'est-à-dire la fonction de corrélation décroît jusqu'à 5 % de la valeur du plateau), la sensibilité de la mesure au signal cérébral diffère entre DCS, en fonction de l'ajustement d'une fonction proportionnelle à \({\left|{g}_{1}\left( \tau \right)\right|}^{2}\), et iDCS, basé sur l'ajustement d'une fonction proportionnelle à \(\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right |\). Pour résoudre ce problème, les fonctions de corrélation LW-iDCS, proportionnelles à \({g}_{1}\left(\tau \right)\), sont ajustées avec une approche d'ajustement pondérée pour correspondre à la sensibilité cérébrale de la mesure LW-DCS , qui reflètent une fonction de corrélation basée sur \({\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|}^{2}\). L'approche de pondération appliquée a été optimisée à l'aide d'une simulation Monte Carlo du transport de la lumière et du transfert d'impulsion dans une géométrie de dalle multicouche, détaillée dans le tableau S1, destinée à représenter la géométrie tissulaire typique d'une mesure effectuée sur le front.

Pour cette étude, nous avons recruté cinq sujets sains (3 femmes, 2 hommes, âgés de 38 ± 19 ans, inclus des participants d'origine moyen-orientale (1), européenne (2), sud-asiatique (1) et est-asiatique (1), 2 avec pigmentation de la peau foncée) pour comparer et valider les performances du système LW-iDCS par rapport au système DCS 1064 nm standard sur plusieurs manipulations physiologiques. Cette étude a été examinée et approuvée par le Mass General Brigham Institutional Review Board (#2019P003074). Tous les participants ont donné leur consentement éclairé écrit avant les mesures. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives et réglementations en vigueur. Le protocole de mesure comprenait trois tâches : apnée, hyperventilation et modulation de la pression du garrot.

En raison du manque de couverture de la tête dans cette étude, des manipulations physiologiques systémiques ont été sélectionnées pour induire des changements importants et reproductibles dans le débit sanguin mesuré. L'apnée et l'hyperventilation ont été réalisées pour perturber la fréquence cardiaque56, la pression artérielle57,58 et l'état vasoactif59,60 afin de provoquer des changements dans le flux sanguin du cuir chevelu et du cerveau. La technique de modulation de la pression du garrot est utilisée pour réduire sélectivement le flux sanguin dans le cuir chevelu afin d'augmenter la spécificité du signal de flux sanguin au flux sanguin cérébral61. En comparant la réduction du débit sanguin au niveau du canal de séparation court et du canal de séparation long, cette méthode permet également d'évaluer la sensibilité du canal long au signal cérébral. Une liste du moment de l'activité et des intervalles de récupération peut être consultée ci-dessous dans le tableau 1. En plus de l'instrumentation optique LW-DCS, une surveillance physiologique systémique a été effectuée et comprenait l'électrocardiographie (ECG), l'oxymétrie de pouls (SpO2), continue, la surveillance non invasive de la pression artérielle (Nova, Finapres) et la surveillance respiratoire. Ces signaux ont été numérisés à 1 kHz par un ADC Powerlab (ADInstruments). La collecte de données a été synchronisée entre les appareils de mesure à l'aide d'un boîtier de déclenchement externe qui était connecté à un canal d'entrée analogique auxiliaire du corrélateur FPGA LW-DCS et à un canal sur le Powerlab ADC. La synchronisation approximative de l'instrument LW-iDCS a été réalisée en fournissant un déclencheur aux autres instruments lorsque l'acquisition LW-iDCS a commencé. Un réglage fin de la synchronisation a été réalisé en déterminant le décalage temporel entre le LW-DCS et le LW-iDCS autour du déclencheur, ce qui a maximisé la corrélation croisée entre les signaux BFi.

Pour comparer les changements de flux sanguin au cours des manipulations physiologiques, nous avons d'abord supprimé la pulsation cardiaque des signaux de flux sanguin. Pour éliminer l'influence de la pulsatilité cardiaque, en utilisant les intervalles RR précédemment identifiés à partir de l'ECG, des valeurs moyennes de l'indice de débit sanguin battement par battement ont été calculées62. Les données ont ensuite été rééchantillonnées à la fréquence d'échantillonnage d'origine (c'est-à-dire 100 Hz pour les signaux de séparation longs, 10 Hz pour les signaux de séparation courts), et les périodes de manipulation physiologique ont été identifiées et séparées. Pour comparer entre les essais et entre les sujets, les valeurs BFi des essais individuels ont été mises à l'échelle en un indice de débit sanguin relatif (rBFi) en divisant par le BFi moyen dans les 20 s précédant l'activité. Les essais individuels pour chaque paradigme expérimental ont ensuite été moyennés entre les sujets.

Pour étudier la différence de BFi mesuré entre les fonctions de corrélation proportionnelles à \(\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|\) et \({\left|{g}_{1 }\left(\tau \right)\right|}^{2}\), une condition de base et une condition activée (+50 % de BFi cérébral) sont simulées63. La différence observée dans le BFi de base et la sensibilité aux changements de flux sanguin cérébral entre les simulations iDCS et DCS de la géométrie à trois couches peut être vue sur les figures 2A et B. Une méthode envisagée pour rendre les deux mesures équivalentes consistait à mettre au carré l'iDCS collecté. fonction de corrélation pour avoir un signal proportionnel à \({\left|{g}_{1}\left(\tau \right)\right|}^{2}\). Alors que sur les fonctions de corrélation sans bruit, ce serait la méthode préférée, avec des fonctions de corrélation bruyantes, prendre le carré des courbes pourrait entraîner des distorsions des propriétés de bruit des courbes, ce qui pourrait encore affecter l'ajustement. L'approche alternative qui a été adoptée consistait à augmenter la pondération accordée à la partie précédente de la fonction de corrélation à l'aide d'un schéma de pondération basé sur les données. La fonction objectif optimisée est donnée dans l'équation. (5), où les coefficients de pondération sont tirés de la fonction de corrélation moyenne globale de l'ensemble de la mesure.

où le \({\langle \rangle }_{T}\) est la moyenne sur l'intervalle de mesure, et x est un facteur qui a été optimisé pour atteindre un BFi équivalent à partir des simulations. Une série de facteurs, x, ont été étudiés à l'aide des données simulées de la comparaison des performances DCS et iDCS. Sur la base de la géométrie tissulaire simulée, la valeur optimale s'est avérée être de 2,5, et cette valeur a été fixée et utilisée pour ajuster les données dans le manuscrit. Le débit sanguin de base corrigé et les changements résolus peuvent être vus sur les Fig. 2A et B.

Comparaison de l'ajustement BFi à partir de mesures DCS multicouches simulées. (A) L'ajustement BFi des simulations de base avec différentes fonctions d'ajustement peut être vu. L'écart entre les ajustements de \({g}_{1}\left(\tau \right)\) et \({g}_{1}{\left(\tau \right)}^{2}\ ) seraient observés comme des écarts entre les ajustements de l'iDCS et du DCS, respectivement. (B) Le changement de BFi mesuré en réponse à une augmentation de 50 % du cerveau BFi est montré. Sans l'ajustement pondéré, la mesure iDCS résout ~ 50% des changements que DCS fait, réduisant la sensibilité au signal cérébral. Avec l'ajustement pondéré, l'ajustement basé sur \({g}_{1}\left(\tau \right)\) est considéré comme équivalent à l'ajustement basé sur \({g}_{1}{\left( \tau \right)}^{2}\).

Pour évaluer l'équivalence des mesures prises par l'instrument LW-iDCS, les traces de flux sanguin sont comparées entre les instruments LW-DCS et LW-iDCS. Pour évaluer à la fois les performances de bruit ainsi que l'équivalence du BFi mesuré pour le signal pulsatile, un calcul de moyenne cardiaque a été effectué à l'aide de données provenant des périodes de référence où la variabilité de la forme de la pulsation cardiaque et la modification de la fréquence cardiaque peuvent être supposées être minimales . Les intervalles RR ont été identifiés dans les tracés ECG alignés dans le temps, et les valeurs LW-DCS et LW-iDCS BFi ont été moyennées en synchronisation avec le cycle cardiaque, comme cela a été fait précédemment15. Sur la figure 3A, la trace de débit sanguin alignée dans le temps mesurée par chaque instrument est indiquée pour trois cycles cardiaques (n = 20 tracés de trois cycles en moyenne) chez un exemple de sujet avec l'écart type des estimations de débit sanguin également. L'équivalence de l'indice de débit sanguin mesuré est également confirmée dans toutes les conditions expérimentales et tous les sujets. Les valeurs moyennes de BFi ont été calculées pour chaque impulsion cardiaque identifiée dans toutes les traces temporelles de BFi du sujet dans toutes les tâches, et les valeurs de BFi de chaque instrument sont tracées les unes par rapport aux autres sur la figure 3C, montrant un excellent accord sur la plage de BFi mesurée. Sur la Fig. 3D, un tracé de Bland – Altman comparant l'accord du BFi mesuré entre les deux instruments montre un biais (4,27 × 10−10 cm2/s) pour que l'instrument LW-iDCS mesure un flux sanguin plus rapide avec un écart type de la différence égale à 8,39 × 10−10 cm2/s. Le biais et la propagation de la différence sont relativement faibles par rapport à la plage de valeurs généralement mesurées avec DCS (Fig. 3C), et ce résultat indique un bon accord entre les deux instruments. Pour évaluer les performances de bruit entre les sujets, le coefficient de variation du BFi pulsatile mesuré à chaque point du cycle cardiaque est calculé pour chaque instrument. Ces valeurs sont comparées sous forme de tracés de violon sur la figure 3B et montrent une réduction moyenne du coefficient de variation donné par LW-iDCS d'environ 2, 25 ×. Cela correspond assez bien à l'amélioration estimée du rapport contraste-bruit (CNR) estimée à partir de la simulation de Monte Carlo, présentée dans le supplément.

Comparaison des caractéristiques des traces temporelles BFi mesurées à 100 Hz à partir des instruments LW-iDCS et LW-DCS. (A) Un exemple d'un seul sujet, signal cardiaque pulsatile est montré pour les deux instruments, démontrant l'équivalence dans l'indice de débit sanguin mesuré ainsi que le bruit réduit de la trace de débit sanguin mesurée par l'instrument LW-iDCS. (B) Le coefficient de variation \(\left({\sigma }_{B{F}_{i}}/{\mu }_{B{F}_{i}}\right)\) a été calculé pour chaque point du cycle cardiaque, et les résultats pour chaque sujet pour chaque modalité de mesure sont présentés dans des graphiques de violon. En moyenne, la réduction du coefficient de variation fournie par l'instrument LW-iDCS est d'environ 2,25 × par rapport à l'instrument LW-DCS à 4 canaux. L'équivalence des valeurs BFi mesurées au-delà des signaux pulsatiles entre les deux instruments est également indiquée pour les sujets et les tâches utilisant les signaux BFi filtrés cardiaques. (C) Les valeurs BFi mesurées sont tracées les unes par rapport aux autres et se regroupent bien autour de la ligne d'unité. (D) Le graphique de Bland–Altman montre une distribution étroite des différences dans le BFi mesuré, caractérisé par une différence moyenne de 4,27 × 10−10 cm2/s et un écart type de 8,39 × 10−10 cm2/s, démontrant une bonne concordance entre les deux mesures de débit sanguin.

En réponse à une apnée en fin d'expiration, les réponses physiologiques typiques comprennent une augmentation de la pression artérielle57,58 et un état hypercapnique64,65. Sur la figure 4, nous montrons la réponse moyenne du sujet à un essai d'apnée de 30 s. La pression artérielle moyenne (PAM) augmente de 25 % ± 9 % à la fin de l'apnée, tandis que la fréquence cardiaque reste relativement constante. Les augmentations de BFi mesurées à la longue séparation sont bien appariées entre LW-DCS et LW-iDCS (32 % ± 17 % à la fin de l'apnée) et sont considérées comme distinctes de l'augmentation mesurée à la courte séparation (51 % ± 17 % à bout d'apnée). Les augmentations observées du débit sanguin sont conformes aux attentes compte tenu de l'augmentation de la pression artérielle et de l'état d'hypercapnie légère.

Réponses moyennes du sujet à l'apnée. (A) Comparaison des réponses mesurées du débit sanguin à l'apnée de 30 s. Le changement relatif de débit dans les mesures de séparation longue est considéré comme légèrement inférieur au changement observé lors de la séparation courte, qui a été observé précédemment42. (B) Comparaison des changements relatifs de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque, respectivement en réponse à l'apnée de 30 s. Une augmentation progressive de la pression artérielle a été observée tout au long de la période d'apnée, tandis que la fréquence cardiaque reste relativement constante.

Pour la tâche d'hyperventilation, les sujets ont effectué une minute de respiration rythmée à soixante-dix respirations par minute. L'hypocapnie attendue due à la respiration excessive devrait provoquer une vasoconstriction et une diminution du débit sanguin. Étant donné que le métabolisme des tissus cérébraux et du cuir chevelu est maintenu pendant cette période, la réduction du débit sanguin entraîne une diminution de la saturation tissulaire en hémoglobine (SO2), ce qui induit une réaction vasoactive pour ramener le débit sanguin au niveau de base59. Cette réponse biphasique a été observée dans les mesures des canaux long et court, comme le montre la figure 5A. La réponse physiologique systémique observée à l'épisode d'hyperventilation était une augmentation significative de la fréquence cardiaque (38 % ± 15 %) et une diminution significative de la pression artérielle moyenne (-18 % ± 10 %), comme le montre la Fig. 5B. La latence du retour à la ligne de base de ces paramètres physiologiques était plus longue par rapport à la latence du retour à la ligne de base du débit sanguin mesuré. Les réponses du signal de flux sanguin à longue séparation à l'hyperventilation se sont avérées cohérentes et correspondent en outre bien aux réponses observées à partir des mesures de flux sanguin à longue séparation précédemment rapportées dans notre groupe42.

Réponse moyenne du sujet à la manœuvre d'hyperventilation. (A) Réponse hémodynamique mesurée à 60 s d'hyperventilation. Comme dans la tâche d'apnée, la mesure de séparation courte montre une réponse plus exagérée à la manipulation physiologique, présentant une diminution de 30 % du BFi après le début de l'hyperventilation. Les réponses de séparation longue correspondantes montrent un moindre degré de réduction de BFi, et tout le flux sanguin peut être vu revenir à la ligne de base avant la fin de l'essai d'hyperventilation. (B) Pour cette manœuvre, la fréquence cardiaque a augmenté de manière significative après le début de l'essai, tandis que la pression artérielle a diminué.

Le serrage du garrot provoque une réduction sélective du flux sanguin dans le cuir chevelu, laissant le flux sanguin cérébral inchangé61. En comparant la réponse différentielle entre un court canal de séparation, sensible presque exclusivement au flux sanguin dans le cuir chevelu, et un long canal de séparation, présentant une sensibilité à la fois au cuir chevelu et à l'hémodynamique cérébrale, les estimations de la sensibilité du long canal de séparation à chaque compartiment peuvent être estimé. Les tracés de débit sanguin moyen du groupe provenant des essais de modulation de la pression sont visibles sur la figure 6A. Dans ce groupe de sujets, la réduction moyenne de BFi mesurée était de 85,3 % et 39,2 % pour les canaux courts et longs, respectivement. Ce couple de mesures correspond à un long canal de séparation avec une sensibilité de 46% au signal de flux sanguin superficiel, ce qui implique une sensibilité cérébrale supérieure à 50%, d'après une récente étude de simulation66. Comme on s'y attendait pour cette manœuvre, la physiologie systémique n'a pas répondu au changement de pression du garrot, comme le montre la figure 6B.

Réponse moyenne du sujet à la manœuvre de modulation de la pression. (A) Réponse hémodynamique mesurée à 30 s de serrage du garrot. En utilisant le rapport de la diminution relative entre le canal long (39,2 %) et le canal court (85,3 %), la sensibilité du canal long au débit sanguin du cuir chevelu peut être estimée à 46 %. Pour les mesures DCS à longue séparation, il a été démontré que la sensibilité cérébrale est inversement proportionnelle à la sensibilité du cuir chevelu66, et nous pouvons estimer que la mesure de séparation de 35 mm a une sensibilité cérébrale > 50 %. (B) Pour cette manœuvre, comme prévu, la physiologie systémique n'a pas été significativement affectée par le resserrement du garrot sur le front.

Dans ce travail, nous avons démontré le développement de la spectroscopie de corrélation diffuse interférométrique à grande longueur d'onde. À l'aide d'une sonde à fibre optique avec des fibres de détection colocalisées, nous avons pu comparer directement le débit sanguin mesuré et le rapport signal sur bruit entre les instruments LW-DCS et LW-iDCS. Pour la détection de photon unique et la détection interférométrique, la disponibilité d'amplificateurs à fibre optique haute puissance économiques, un avantage technique de la réalisation de mesures à 1064 nm, permet une augmentation du SNR au-delà des avantages intrinsèques de l'utilisation de la lumière à 1064 nm. En sacrifiant la résolution spatiale, plusieurs sources espacées de > 3,5 mm pourraient être utilisées, permettant un SNR encore plus élevé pour des mesures de débit sanguin pulsatile de haute qualité. Le SNR de la mesure LW-iDCS observé dans les mesures pulsatiles à grande vitesse était de 4,5 × le SNR de la mesure SNSPD LW-DCS lors de comparaisons à un seul canal, ce qui représente une amélioration habilitante de la qualité du flux sanguin mesuré. Dans le contexte des systèmes DCS actuellement utilisés pour la recherche translationnelle, cette amélioration est particulièrement significative si l'on considère que même le SNSPD LW-DCS à éclairage unique a un gain SNR de 16 × par rapport au DCS42 conventionnel, et que les mesures à 3,5 cm ne sont pas réalisables avec les systèmes conventionnels. NIR DCS. L'utilisation d'une caméra sensible à la lumière à 1064 nm tire parti à la fois du nombre plus élevé de photons par mode par rapport aux longueurs d'onde NIR traditionnelles ainsi que de la décroissance plus lente de la fonction d'autocorrélation. Pour les mesures du débit sanguin cérébral effectuées lors de longues séparations source-détecteur, la décroissance de l'autocorrélation pour le DCS NIR traditionnel peut se produire en 1 à 10 s de microsecondes, et une partie importante de la décroissance pourrait être manquée si elle n'est pas échantillonnée assez rapidement. L'utilisation de la détection hétérodyne, mesurant la décroissance plus lente \({g}_{1}\left(\tau \right)\) par opposition à \({g}_{2}\left(\tau \right) \), et 1064 nm détend le taux d'échantillonnage nécessaire pour échantillonner efficacement la fonction de corrélation. La séparation source-détecteur plus longue réalisable avec ces systèmes DCS avancés permet des mesures avec une sensibilité réduite aux couches tissulaires supérieures par rapport à la sensibilité des systèmes DCS actuellement appliqués dans la gamme de longueurs d'onde NIR traditionnelle (explorée dans le supplément). La diminution de la sensibilité aux signaux extracérébraux est grandement bénéfique pour les mesures DCS, en particulier dans les applications cliniques où les fluctuations physiologiques systémiques sont plus susceptibles de se produire et le moment des changements hémodynamiques cérébraux pertinents n'est pas aussi bien défini. Nous constatons également un bon accord avec les performances de bruit estimées données par la simulation de Monte Carlo (Figure S3). De plus, le coût du système est considérablement réduit par rapport au LW-DCS basé sur les SNSPD. Pour cette implémentation du système LW-iDCS, le détecteur utilisé est ~ 7 fois moins cher (~ 25 000 $ au total, caméra + carte d'acquisition : ~ 20 000 $, lentilles assorties, opto-mécanique et fibres : ~ 5 000 $) par rapport à aux SNSPD (~ 180 k$ au total, cryostat : ~ 100 k$, détecteurs individuels à nanofils : ~ 20 k$ chacun). Le système basé sur chariot LW-iDCS est également plus mobile que le système LW-DCS basé sur SNSPD. Ces améliorations du coût, du SNR et de la mobilité sont prometteuses pour l'utilisabilité clinique des mesures LW-iDCS du DSC chez l'adulte. L'approche de traitement du signal utilisée pour extraire la fonction de corrélation du flux de données brutes indique cependant des pièges potentiels dans le développement d'instruments iDCS utilisant des fibres multimodes et des interféromètres en espace libre. Le mouvement des fibres et des vibrations dans l'environnement a le potentiel de corrompre les signaux iDCS, cependant, ces défis sont gérables, et l'utilisation du pipeline d'analyse de données personnalisé, décrit dans des informations supplémentaires, a réussi à supprimer les artefacts des données. L'utilisation d'une approche d'ajustement pondéré a permis d'ajuster les indices de flux sanguin équivalents à partir des fonctions de corrélation LW-DCS et LW-iDCS, comme en témoignent les résultats présentés sur les figures 3C et D. Bien que les résultats présentés correspondent bien, l'étude de la généralisabilité du facteur de pondération sélectionné dans cette étude est justifiée compte tenu de l'influence que les épaisseurs de la couche tissulaire, les propriétés optiques et les rapports du cuir chevelu et du flux sanguin cérébral sont connus pour avoir sur l'ajustement des fonctions d'autocorrélation67,68. Un autre défi posé par la mise en œuvre de la détection multi-speckle massivement parallèle est le débit de données brutes des instruments. Des publications récentes sur la détection massivement parallélisée ont cité des débits de données brutes entre 0,24 Go/s (0,864 To/h) et 9,0 Go/s (32,4 To/h)22,25,26,27,28,44,69. Pour les mesures cliniques du débit sanguin, ces débits de données pourraient entraîner des fichiers de données intenables, bien que le traitement en temps réel utilisant des GPU ou des FPGA ait été exploré comme solution pour relever ce défi28,69. L'augmentation du SNR fournie par l'instrument LW-iDCS présenté ici a permis une sensibilité élevée au signal de flux sanguin cérébral ainsi qu'un taux élevé de calcul de BFi. Ces facteurs seront très habilitants pour la traduction clinique du DCS en tant que moniteur de débit sanguin cérébral non invasif.

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès des auteurs correspondants sur demande raisonnable.

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Le financement a été fourni par l'Institut national d'imagerie biomédicale et de bio-ingénierie (subventions n° T32EB001680, R01EB033202, U01EB028660, R21EB028626 (NIBIB), F31NS118753 (NINDS)).

Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA, États-Unis

Mitchell B. Robinson, Marco Renna, Nisan Ozana, Alyssa N. Martin, Nikola Otic, Stefan A. Carp et Maria Angela Franceschini

Université Bar-Ilan, district de Tel Aviv, Ramat Gan, Israël

Nisan Ozana

Département de génie biomédical, Université de Boston, Boston, MA, États-Unis

Nikola Otique

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MBR, SAC et MAF ont conceptualisé l'étude, MBR, MR, NNO et MAF ont planifié les expériences, MBR, MR, ANM et NO ont réalisé les expériences, MBR a analysé les données, tous les auteurs ont interprété et discuté les données, MBR, MR, SAC et MAF ont préparé le manuscrit et tous les auteurs ont révisé le manuscrit.

Correspondance à Mitchell B. Robinson.

MAF avait un intérêt financier dans 149 Medical, Inc., une société développant la technologie DCS pour évaluer et surveiller le flux sanguin cérébral chez les nouveau-nés. Les intérêts du MAF sont gérés par Mass General Hospital et Mass General Brigham conformément à leurs politiques en matière de conflits d'intérêts. MBR, MR, NNO, ANM, NO et SAC n'ont rien à signaler.

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Réimpressions et autorisations

Robinson, MB, Renna, M., Ozana, N. et al. Mesures de débit sanguin portables à grande vitesse grâce à la spectroscopie interférométrique à corrélation diffuse à longue longueur d'onde (LW-iDCS). Sci Rep 13, 8803 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36074-8

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Reçu : 26 février 2023

Accepté : 29 mai 2023

Publié: 31 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-36074-8

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